Na trama, a protagonista Betty é uma jovem como tantas outras mocinhas e heroínas das telas da tevê: inteligente, generosa e romântica. Porém, ela se difere em um quesito: é terrivelmente feia! E é por conta de sua falta de beleza que conquista a vaga como assistente do executivo Daniel (Eric Mabius), responsável pela revista mais conceituada de moda de Nova Iorque, a Mode. Betty ganha o emprego porque o pai de Daniel, Bradford Meade (Alan Dale), acredita que ela é a única mulher em toda a cidade com a qual seu filho não dormiria.
Instalada em um reduto onde boa aparência é quase pré-requisito, Betty terá que lutar para ser notada nesse lugar cercado por beldades que não querem facilitar sua vida. Sua chegada na Mode não irá entusiasmar nenhum pouco Daniel, mas com a convivência e suas idéias cada vez mais geniais ela vai aos poucos mostrando que veio pra ficar.
Na vida sentimental, a última lembrança que tem de um relacionamento é a de seu ex-namorado Walter, um nerd igualmente desengonçado, que sem a menor cerimônia terminou o namoro com Betty. E apesar de seu esforço para mantê-lo longe de seu presente, Walter vive reaparecendo para atormentá-la com palpites sobre sua vida.
Seu pai Ignácio (Tony Plana) e sua irmã Hilda (Ana Hortiz) não apostam em um futuro promissor para Betty, por acreditarem que ela é frágil demais. O único que a apóia em sua casa é seu sobrinho Justin, que a encoraja a sonhar alto, embora acredite que seja difícil uma pessoa com senso tão equivocado para a moda, trabalhar com isso.

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